Update 08.Rmd

08.Rmd

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 # (PART) ADME 기초 자료의 translation {-} 
 
-# Translation
+# Translation 방법론의 간략한 소개
 
 \Large\hfill
 임동석
 \normalsize
 
 ## 서론
 
-In vitro, in vivo 데이터로 사람에서의 PK, PD를 예측한다는 것은 데이터를 translation하는 것으로서 방법론에 관해서는 이후 출간될 책에서 자세히 다룰 예정이므로 이 장에서는 간략히 개념을 소개한다. 
-In vitro ADME 실험을 하는 목적은 결국 사람의 약동학을 파악하기 위함인데 사람의 약동학을 파악하기 위해서이다. 
-약동학을 단순히 표현하자면 시간에 따라 혈장 약물 농도가 변화하는 것인데 외부에서 정해주는 투여용량과 채혈시간 이외의 CL, Vd, ka, F 이 네 가지의 약동학 파라미터들에 의해 정해진다. 
-즉 이 네 가지 파라미터들의 사람에서의 값을 알면 약동학을 추정할 수 있고, in vitro ADME 연구를 하는 목적은 이들을 가능한 한 정확하게 추정하기 위한 목적이다. 
+In vitro, in vivo 데이터로 사람에서의 PK, PD를 예측한다는 것은 데이터를 translation하는 것으로서 그 방법론에 관해서는 이후 출간될 책에서 자세히 다룰 예정이므로 이 장에서는 간략히 개념을 소개한다. 
+In vitro ADME 실험을 하는 목적은 결국 사람의 약동학을 파악하기 위해서이다. 
+약동학을 단순히 표현하자면 시간에 따라 혈장 약물 농도가 변화하는 것인데 외부에서 정해주는 투여용량과 채혈시간 이외의 CL, Vd, ka, F 이 네 가지 약동학 파라미터들에 의해 정해진다. 
+즉 이들의 사람에서의 값을 알면 약동학을 추정할 수 있고, in vitro ADME 연구를 하는 목적은 이들을 가능한 한 정확하게 추정하기 위한 목적이다. 
 In vitro실험을 잘 수행하는 것과 그 결과를 제대로 해석하는 것은 다른 일이며 좋은 데이터를 얻었다 해도 잘 못 해석하거나 실험방법의 한계점 등에 대한 고려가 없이 추정하면 안된다. 
 경우에 따라서는 3종 이상의 동물에서 얻어진 in vivo PK 파라미터를 allometry 수식에 넣어 사람의 PK 파라미터를 추정하는 방법을 쓸 수도 있는데 언제 in vitro 방법을 쓰고 언제 in vivo 방법을 써야할지를 단정적으로 구분할 수는 없으며 데이터의 특징을 살펴보며 결정해야 한다. 
 약물 분자의 성격에 따라 사람에서 어느 PK 파라미터는 대략 어떤 방법으로 추정하는 것이 조금 낫다는 정도는 알려져 있지만 획일적으로 적용하는 것은 바람직하지 않다.
@@ -41,34 +41,31 @@ F~a~는 소장 내강에 용해된 약물이 소장 상피세포막을 통과하
 이 값은 약물분자의 크기가 작을수록, 이온화된 정도(pK~a~)가 적을수록 높을 것이다. 
 Caco-2 투과도(permeability) 실험값과 사람의 F~a~는 비례할 것으로 추정할 수 있다. 
 F~a~를 사람에서 직접 측정하는 경우는 드물며 그와 비례관계가 알려져 있는 다른 실험값을 측정하여 간접적으로 추정한다. 
-F~a~와의 상관관계가 먼저 알려진 실험법으로는human jejunal permeability가 있는데, 이 역시 생체에서 자주 실측하기에는 어려우므로 이와 또 연관성이 알려져 있는 Caco-2 투과도를 이용하여 추정하게 된다. 
+F~a~와의 상관관계가 먼저 알려진 실험법으로는human jejunal permeability가 있는데, 이 역시 생체에서 자주 실측하기에는 어려우므로 이와 연관성이 알려져 있는 Caco-2 투과도를 이용하여 추정하게 된다. 
 즉 비교적 간단한 실험법인 Caco-2 투과도를 측정하고 관계식을 이용하여 human jejunal permeability 추정값을 얻은 후 이것과 F~a~의 관계식으로써 F~a~를 예측하는 것이다. (그림 \@ref(fig:08-01)) [@sun2002comparison] 
-다만 이 방법에도 한계가 있어서 \@ref(fig:08-01))의 아래 패널에서 보는 바와 같이 투과도가 낮다고 예측된 물질의 경우에도 실제 F~a~는 매우 큰 경우가 있고 이는 현재 수준의 실험방법의 한계인 것이다. 
+다만 이 방법에도 한계가 있어서 그림 \@ref(fig:08-01)의 아래 패널에서 보는 바와 같이 투과도가 낮다고 예측된 물질의 경우에도 실제 관찰된 F~a~는 매우 큰 경우가 있고 이는 현재 수준의 실험방법의 한계인 것이다. 
 지용성 약물에서Caco-2 투과도로써 실제 소장 세포막을 투과하는 정도를 잘 예측할 수 있다고 알려져 있다. 
 그러나 친수성 약물분자들에서는 Caco-2 투과도의 예측력이 떨어지는데, 왜냐면 친수성이면서 분자량이 작은 물질들은 직접 세포막을 투과하지 못한다 해도 소장 세포와 세포 사이의 틈새를 통해 흡수될 수도 있기 때문이다. 
-Caco-2 세포는 세포들 사이의 틈새가 실제 소장 세포들보다 치밀하여 이와 같은 분자량 낮은 물질들의 세포 틈새로의 투과를 제대로 재현하지 못한다. 
-소분자 의약품의 발굴 단계에서는 유사한 구조의 다양한 물질들 중 비교적 Caco-2 투과도가 큰 물질들 위주로 골라내는 과정을 거치므로 기본적으로 Fa 값은 높다고 보장된 물질들로 개발을 시작할 수 있다.
+Caco-2 세포는 세포들 사이의 틈새가 정상적인 소장 세포들보다 치밀하여 이와 같은 분자량 낮은 물질들의 세포 틈새로의 투과를 제대로 재현하지 못한다. 
+소분자 의약품의 발굴 단계에서는 유사한 구조의 다양한 물질들 중 비교적 Caco-2 투과도가 큰 물질들 위주로 골라내는 과정을 거치므로 기본적으로 Fa 값은 높다고 알려진 물질들로 개발을 시작할 수 있다.
 
 ```{r 08-01, fig.cap = "(ref:08-01)"}
 knitr::include_graphics('media-08/image1-2.jpg')
 ```
 
 (ref:08-01) Caco-2 투과도와 human jejunal permeability, F~a~의 연관성 실험 자료들 [@sun2002comparison]
 
-이 외에도 polar surface area (PSA)와 F~a~의 반비례하는 경향을 이용하여 추정하는 수식이 알려져 있으나 수식을 만드는데 쓰인 약물 분자들의 종류가 많지 않고 필자와 동료들이 다른 자료들을 수집하여 PSA와 F~a~의 관계식을 검증해 본 결과 잘 맞지 않는 것으로 나타났으므로 (unpublished data) 우리는 이 방법을 권하지 않는다.
+이 외에도 polar surface area (PSA)와 F~a~의 반비례하는 경향을 이용하여 추정하는 수식이 알려져 있으나 수식을 만드는데 쓰인 약물 분자들의 종류가 많지 않고 필자와 동료들이 기존 자료들을 수집하여 PSA와 F~a~의 관계식을 검증해 본 결과 잘 맞지 않는 것으로 나타났으므로 (unpublished data) 우리는 이 방법을 권하지 않는다.
 
 ### F~g~의 추정
 
 소장 내강에서 소장세포막을 투과하여 흡수된 약물은 소장 세포 내에서 대사되어 제거될 수 있다. 
 소장 세포내에 존재하는 CYP450 효소의 80%는 3A4인 것을 감안하여 연구하고자 하는 약물의 간에서의 CL~int~를 in vitro기법으로 측정하고 간과 소장의 CYP3A4의 발현량과 해당 약물의 CYP3A4에 의한 대사의 분율로 보정하여 구하게 된다. 
-직접 사람 소장의 CL~int~를 측정하는 것은 더 힘들므로 간의 CL~int~로써 환산하는 것이 흔한 방법이다. (얼마나 더 자세하게 이 부분을 기술하나?)
+직접 사람 소장의 CL~int~를 측정하는 것은 더 힘들므로 간의 CL~int~로써 환산하는 것이 흔한 방법이다. 
 
 ### F~h~의 추정
 
-F~h~를 추정하기 위해서는 CL~h~를 추정하는 것이 먼저이다. 관계식은 Well-stirred model에 의한 것과 ... 가 있는데 어느 것이 더 좋다는 우열은 없다.
-
-\<이 부분은 해당 chapter 원고와 비교하며 기술한다. \>
-
+F~h~ = 1-CL~h~/Q~h~의 수식으로 나타낼 수 있고, CL~h~를 추정하는 것이 먼저이다(Q~h~는 간 혈류량이다). 관계식은 Well-stirred model, parallel-tube model, dispersion model등이 있는데 F~h~의 예측 성능은 거의 비슷하다. 가장 많이 쓰는 것은 well-stirred model이지만, F~h~가 10% 이하인 약물에서 F~h~를 과대예측한다는 단점이 보고 되어 있기도 하다. 
 ## 경구흡수 속도의 추정
 
 약이 몸 안으로 흡수되는 분율은 F로 표현하지만 여기서 추정하고자 하는 것은 흡수되는 속도에 관한 파라미터이다. 보통 경구 흡수속도는 1차식에 의한 흡수를 따른다고 가정하여 흡수속도 상수인 k~a~를 구하게 된다. 
@@ -131,9 +128,7 @@ CL은 대사효소의 종들 사이의 차이가 커서 우선적으로 권장
 있다. 그러나 이는 전반적인 경향에 관한 것이고 실제 각 약물들의 V~d~
 예측에 PBPK와 allometry 둘 중에 어떤 것을 써야한다고 단언할 수는 없고
 모든 가능한 방법들을 다 적용하여 연구자가 그 중 가장 잘 맞을 것으로
-추정되는 결과를 선택하는 것이 좋다. 이 장에서는 in vitro 실험결과로
-사람의 PK 파라미터를 추정하는 방법을 다루고 있으므로 allometry방법은
-개념적 소개만 하였다.
+추정되는 결과를 선택하는 것이 좋다. 
 
 ## CL의 추정
 
@@ -147,9 +142,9 @@ CL은 대사효소의 종들 사이의 차이가 커서 우선적으로 권장
 Jun;29(2):78-87 [@yim2021predicting] ^[https://doi.org/10.12793/tcp.2021.29.e12])에 정리되어
 있으며 간략히 정리하면 다음과 같다.
 
-약물의 사람에서의 간청소율은 흔히 간 혈류량(Q~HB~), 혈액에서의
+약물의 사람에서의 간청소율을 구하는 방법은 여러가지가 있지만 흔히 간 혈류량(Q~HB~), 혈액에서의
 비결합분율(f~uB~) intrinsic CL 등(CL~u,int,H~)으로부터 아래 Well-stirred
-model를 이용하여 구하게 된다.
+model이 가장 흔히 쓰이고 있다.
 
 \begin{equation}
 {CL}_{H}(L/h) = \frac{Q_{HB} \cdot f_{uB} \cdot {CL}_{u,int,H}}{Q_{HB} + f_{uB} \cdot {CL}_{u,int,H}}
@@ -162,15 +157,14 @@ model를 이용하여 구하게 된다.
 재조합 CYP) 중 하나로 구한 실험값을, 간세포막을 통한 약물의 수동적
 확산이나 수송체를 통한 이동, 담즙을 통한 제거 등을 반영한 수식으로
 가공하여 구하게 된다. 이 수식들 자체는 복잡하지 않지만 ADME 실험에 관한
-경험과 지식을 갖춘 전문인력이 실험실에서 나온 raw data를 적절히 해석하고
-정확한 이해를 바탕으로 수식을 적용하는 것이 중요하다.
+경험과 지식을 갖춘 전문인력이 실험실에서 나온 데이터를 적절히 해석하고 수식을 적용하는 것이 중요하다.
 
 ## 약물상호작용 실험 결과의 translation
 
 in vitro 실험으로 약물대사속도나 대사효소를 알아낼 뿐 아니라 약물-약물
 상호작용 또한 예측하게 되는데, 이 예측만 가지고 사람 대상 약물상호작용
 시험을 모두 면제받을 수 있는 것은 아니지만 in vitro 연구는 여전히
-필요하고 유효하다. 이미 앞의 장들에서 설명되었지만 in vitro 실험을 통해
+필요하고 유효하다. 이미 앞의 장들에서 설명하였지만 in vitro 실험을 통해
 약물의 대사 와 상호작용 양상을 스크리닝할 수 있으며 이를 바탕으로 이후
 수행해야 할 약물상호작용 임상시험의 범위를 추정할 수 있다. 또한
 상호작용이 의심되는 모든 약들에 대한 임상시험을 다 수행하는 것이 아니라,
@@ -188,8 +182,7 @@ itraconazole 등)에 대해서도 똑같이 PBPK 소프트웨어로 예측하여
 
 이 장에 소개된 in vitro 실험결과의 해석에 있어 약물의 혈장단백질에 대한
 비결합분율 f~u~은 거의 모든 곳에 쓰이고 약효농도의 예측에 있어서도
-기본이 되는 측정값이다. 그러나 혈장단백 결합의 측정은 실험실에 따라 많은
-편차가 있으며 결합률이 높은 약의 경우 99.9% 이상으로 측정되는 경우도 많아서(즉, f~u~는 0.1% 미만) FDA의 각종 가이던스들에서는 이 경우
+기본이 되는 측정값이다. 그러나 혈장단백 결합의 측정은 실험 방법이나 실험실에 따라 편차가 극심하여 결합률이 높은 약의 경우 99.9% 이상으로 측정되는 경우도 많아서(즉, f~u~는 0.1% 미만) FDA의 각종 가이던스들에서는 이 경우
 f~u~를 0.1%로 간주하고 계산하고 있다.
 
 특히 in vitro에서 측정하는 약효에 관한 실험에서 약물이 실험계 내의