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비선형 약동학 |
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6.3.3. 이형효소유도: pentobarbital에 의한 nortriptyline 유도(heteroinduction ‐ pentobarbital induction of nortriptyline)
다음 예는 이형효소유도 모형(heteroinduction model)을 적용하여 nortriptyline 대사 효소의 전환반감기(turnover half‐life)를 간접적으로 평가한 것이다.
Pentobarbital은 nortriptyline 대사 효소의 총량에 영향을 미치는 유도약물(inducer)이다
(그림 6 10).
비선형 약동학: 이형효소유도(nonlinear kinetics – heteroinduction)
비선형 약동학의 이형효소유도(nonlinear kinetics – heteroinduction)에 대해 알아보고자 한다. Nortriptyline (NT)을 대사하는 약물대사효소가 pentobarbital (PB)에 의하여 유도된다. 목적은 효소전환모형을 이용한 효소의 유도 모형을 적용하고, 치료 중 유도제 투여 전후의 경구 청소율을 추정하는데 있다.
자료는 NT 10 mg을 8시간마다, 총 29일(696 h)까지 경구 투여하였을 때 얻은 자료이다. NT 경구 투약을 시작한지 9일(216 h)째부터 12.5일(300 h) 동안 PB를 병용 투여하였다. 즉, NT 투여시작 후 21.5일(516 h)까지 PB를 투여하였다.
168 94; 171 109; 172.67 102; 175.67 99; 216 93; 360 52; 361.17 60; 363.17 64; 365.42 56; 368 50; 384 51; 432 46; 504 44; 505.08 48; 507.08 55; 397; 509.75 48; 552 43; 600 48; 696 59; 697 65; 699 75; 701 70; 704 64;
PK21.csv
모형화 과정 자료 확인 및 불러오기 자료 탐색: 도표 작성 모형 설정: 분석 실행 결과 확인 자료 확인 및 불러오기
새 프로젝트를 열고 PK21이라 명명한다. File New Project 프로젝트명에 PK21 입력 398 PK21.csv를 불러 온다 PK21 Data 우클릭 Import PK21.csv 선택 열기, 이후 Worksheet Import Options 창에서 Has header row 체크 해제 399 컬럼 이름 및 단위를 설정한다(생략 가능). 데이터시트의 Properties Columns 탭에서 Time의 단위를 h, Concentration의 단위를 μg/L로 기입한다. 직접 입력하거나 Unit Builder를 사용할 수 있다. Column A Time(단위: h), Column B Concentration(단위: g/L) 400 자료 탐색: 도표작성 XY
Figure 1. 전환 모형(turnover model). 유도약물(inducer) phenobarbital (Pb)은 효소(E)의 생성(production, R in )을 촉진한다. E의 반감기는 영향을 받지 않는다. R in , E ss , V max 이 증가하면 경구청소율(oral clearance, Cl/F)이 비례적으로 증가한다고 가정한다
333 그림 6 10. 전환 모형(turnover model). 유도약물(inducer) phenobarbital (Pb)은 효소(E)의 생성(production, R in )을 촉진한다. E의 반감기는 영향을 받지 않는다. R in , E ss , V max 이 증가하면 경구청소율(oral clearance, Cl/F)이 비례적으로 증가한다고 가정한다. 그림에서 전환속도(R in )가 증가함에 따라 효소의 농도 [E ss ] 증가하지만, k out 은 영향을 받지 않기 때문에 새로운 [E ss ]로의 항정상태 도달시간은 변하지 않는다. 항정상태 도달시간은 k out 이 변할 때만 달라진다. k out 의 변화는 항정상태 도달시간뿐만 아니라 실제 항정상태 효소 농도에도 영향을 준다. 효소 유도가 시간 의존성 약동학(time‐dependent kinetics)의 가장 흔한 원인 중 하나지만, 신기능, 소변 산도(urine pH), 혈장 단백농도, 호르몬 농도의 일변화(diurnal variation) 등도 시간 의존성의 원인이 될 수 있다. Pentobarbital (PB)에 의하여 nortriptyline (NT)의 약물대사효소가 유도되는지 알기 위하여 연구를 수행하였다. NT는 경구로 8시간마다 10 mg씩 총 29일간 투여하였다. 9일 후에, NT 투여 시작일로부터 21.5일까지 PB(유도약물, inducer)를 투여하였다. 그림 6 11에 PB 투여 전, 중, 후의 NT 농도 관찰값 및 예측값의 시간경과를 그렸다. A는 유도 전 시간, B는 파란 막대기로 표시된 전체 유도 기간, C는 파란 막대기 이후의 전체 기간을 나타내고 있다.